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La fisiología del sueño lo ayudará a comprender las causas fundamentales de los problemas del sueño y cómo debe abordarlos. En esta publicación, cubrimos aspectos de la fisiología del sueño, centrándonos en las funciones de los neurotransmisores y otros factores derivados del cerebro en el control del sueño.

Sueño y neurotransmisores

El control neural del sueño es como un balancín entre el estado de sueño y el de vigilia, que está controlado por las neuronas de orexina.

Durante el sueño, las neuronas del hipotálamo producen neurotransmisores del sueño como GABA y galanina e inhiben las neuronas de dopamina, histamina, norepinefrina y serotonina (neuronas monoaminérgicas).

Durante la vigilia, las neuronas secretan dopamina, histamina, norepinefrina y epinefrina mientras inhiben el GABA.

1) Orexina/Hipocretina

La orexina, también llamada hipocretina, es un neuropéptido que aumenta la excitación, la vigilia y el apetito. Las neuronas productoras de orexina funcionan durante la vigilia activa y se detienen durante el sueño .

La importancia de la orexina en el mantenimiento del ciclo de sueño/vigilia se demostró por primera vez por el hecho de que la deficiencia de orexina causaba narcolepsia en humanos y animales .

La falta de orexinas se correlaciona con la narcolepsia. Aproximadamente el 90 % de los pacientes con narcolepsia (con cataplejía) muestran niveles reducidos de orexina-A en el líquido cefalorraquídeo (LCR, el líquido que rodea el cerebro) .

Los ratones que carecían del gen de la orexina mostraron fenotipos similares a los humanos con narcolepsia y la interrupción del receptor de hipocretina 2 (Hcrtr2) causó narcolepsia canina .

Tanto la noradrenalina como la serotonina pueden inhibir la actividad de las neuronas de orexina .

La pérdida de función en las neuronas de orexina también está involucrada en la homeostasis energética alterada, lo que podría provocar fatiga .

Lea esta publicación para obtener más información sobre el sistema de orexina y las formas de garantizar que funcione bien.

2) dopamina

La dopamina funciona como un neurotransmisor y es crucial para la excitación, la memoria y la función motora .

La dopamina cerebral alterada conduce a varios trastornos neurológicos como el Parkinson, la esquizofrenia y el TDAH .

Las personas con estas enfermedades muestran trastornos del sueño dramáticos, que incluyen somnolencia diurna excesiva, trastorno del movimiento ocular rápido del sueño, disminución del sueño REM y alteración de la arquitectura del sueño .

Estas observaciones muestran que la función de la dopamina y los receptores de dopamina pueden desempeñar un papel en la regulación de los ciclos de sueño y vigilia. En general, la dopamina alta induce la vigilia, mientras que el bloqueo de los receptores de dopamina promueve el sueño.

La activación del receptor de dopamina D1 aumenta la vigilia y reduce el sueño de ondas lentas y el sueño REM .

La activación del receptor de dopamina D2 puede tener diferentes efectos en varias dosis. Las dosis bajas reducen la vigilia y aumentan el sueño de Onda Lenta y REM, mientras que las dosis altas inducen el efecto contrario (predominante facilitación de los receptores postsinápticos D2 en las neuronas que reciben dopamina) .

Los compuestos que bloquean los receptores D1 y D2 reducen la vigilia y aumentan el sueño profundo .

La activación del receptor D3 induce somnolencia y sueño en animales de laboratorio y en el hombre .

Durante la vigilia, hay un aumento en la actividad de las neuronas de dopamina y una mayor liberación de dopamina en múltiples regiones del cerebro (VTA, el núcleo accumbens, cerebro anterior) .

3) serotonina

La serotonina es un neurotransmisor importante para el buen humor, el control del apetito y el sueño. Hay muchos receptores de serotonina (5-HT1-7), cada uno de los cuales puede afectar el cerebro de manera diferente. La serotonina también es un precursor de la melatonina, la hormona del sueño.

Los primeros estudios indican que la serotonina se asoció con el inicio y el mantenimiento del sueño, mientras que estudios posteriores indican que las neuronas de serotonina también desempeñan un papel en la inhibición del sueño .

Las neuronas de serotonina se activan a un ritmo constante durante la vigilia y disminuyen su activación durante el sueño de ondas lentas y prácticamente se detienen durante el sueño REM .

La suplementación de 5-HTP (un precursor de la melatonina y la serotonina, a una dosis de 2 mg/kg) todas las noches antes de acostarse podría reducir el nivel de excitación en niños (de 3 a 10 años) e inducir una mejora a largo plazo contra las pesadillas con un tasa de reducción efectiva del 93,5% .

En un estudio con un individuo con una mutación genética que causaba deficiencia de serotonina, carecía de ritmo circadiano y comía demasiado. Para esta persona, la suplementación con 5-HTP restauró su ritmo circadiano normal y la ingesta de alimentos .

Un pequeño ensayo clínico demostró que el uso de 5-HTP en combinación con GABA mejora significativamente la calidad del sueño en 9 sujetos con trastornos del sueño, en comparación con el placebo .

Receptores de serotonina que afectan el sueño

5-HT2A es el receptor de serotonina malo porque su activación puede causar insomnio y reducir el sueño profundo .

Los receptores 5-HT7 juegan un papel importante en el ritmo circadiano, además del estado de ánimo, la sensación de dolor y el control de la temperatura corporal .

Los receptores 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT2A y 5-HT7 y los transportadores de serotonina controlan el sueño REM. La administración de activadores de estos receptores aumenta la vigilia y disminuye el sueño (SWS y REM) .

4) Norepinefrina

La norepinefrina (noradrenalina) se produce principalmente en el locus coeruleus (LC) ubicado en la región de la protuberancia del cerebro.

Se libera del sistema nervioso simpático en respuesta al estrés. Debido a que la liberación de norepinefrina afecta a otros órganos del cuerpo, también se la denomina “hormona del estrés” .

Es por eso que el estrés y la ansiedad pueden causar insomnio o reducir la calidad del sueño.

Las neuronas de norepinefrina en el cerebro (hipotálamo, área preóptica medial) aumentan la vigilia y la excitación .

Las neuronas LC son muy activas durante la vigilia, se disparan lentamente durante el sueño NREM y están casi completamente inactivas durante el sueño REM .

La norepinefrina también juega un papel activo en la cataplejía, una condición caracterizada por debilidad o parálisis transitoria. El bloqueo del receptor de norepinefrina (?1AR) empeora la cataplejía, mientras que la activación de estos receptores disminuye el número de ataques .

5) histamina

Como neurotransmisor, la histamina promueve la vigilia. En el cerebro, las neuronas liberadoras de histamina se encuentran en el hipotálamo (núcleo tuberomamilar) .

La neurona de histamina dispara flujos y reflujos con el ritmo circadiano. Están activos durante el día, dejan de trabajar durante los estados de somnolencia antes de dormir y reanudan la actividad en estados de alta vigilancia después de despertarse .

La histamina cerebral baja puede contribuir a la somnolencia diurna excesiva o al sueño nocturno prolongado (hipersomnolencia) .

Evidencia del papel de la histamina en el sueño/vigilia:

  • Los narcolépticos humanos han disminuido la histamina cerebral .
  • Los inhibidores de la enzima histamina-N-metiltransferasa, que descompone la histamina, aumentan la vigilia .
  • La aplicación de histamina en el hipotálamo aumenta la vigilia y reduce el sueño NREM, de manera dependiente de la dosis. La dosis más alta produjo la vigilia máxima .
  • Los antihistamínicos aumentan el sueño NREM y reducen el sueño REM en humanos, gatos y perros .
  • Los inhibidores de la histidina descarboxilasa (HDC), que es una enzima que ayuda a producir histamina, aumentan la fatiga .

Aunque la histamina promueve la vigilia a través de la activación de los receptores H1R, H2R y H4R, H3R tiene un efecto opuesto. H3R disminuye los niveles de histamina y promueve el sueño .

6) GABA

GABA es el principal neurotransmisor inhibitorio en el cerebro. La activación de los receptores GABA(A) favorece el sueño. Más del 20% de todas las neuronas cerebrales producen GABA .

Hay principalmente dos clases de receptores: GABA(A) y GABA(B).

Muchos medicamentos que tratan las condiciones de pérdida de sueño se dirigen a estos receptores GABA, lo que promueve el sueño. Se han investigado fármacos que bloquean los receptores GABA(A) para trastornos como el insomnio, la epilepsia y la narcolepsia .

Los bloqueadores de los receptores GABA (B) aumentan los estados cerebrales activos, como cuando estamos despiertos o en el sueño REM (etapa de sueño) .

Después de largos períodos de suplementación con GABA/5HTP, aumentó la producción natural de receptores GABA, lo que ayudó con los ciclos de sueño naturales y la promoción de un sueño saludable .

Factores cerebrales que promueven el sueño

1) Ritmo circadiano

El sueño humano ocurre con una periodicidad circadiana, es decir, dormimos por la noche y nos despertamos durante el día. Dormir en el "tiempo circadiano incorrecto", como viajar a través de zonas horarias o trabajar por turnos, confunde nuestro ritmo circadiano .

Cuando la fase del sueño cambia por dormir demasiado temprano o demasiado tarde, el sueño REM se reajusta solo después de varios días, mientras que el sueño de ondas lentas (SWS), que está menos influenciado por los factores circadianos, se reajusta inmediatamente .

El reloj circadiano central/marcapasos circadiano se encuentra en el núcleo supraquiasmático (SCN) del hipotálamo. Los nervios del SCN controlan la glándula pineal, que sintetiza y libera melatonina .

Como era de esperar, la síntesis de melatonina aumenta a medida que disminuye la luz y alcanza su nivel máximo entre las 2:00 y las 4:00 a. insomnio .

2) adenosina

La adenosina es una parte del ATP (la molécula de energía). La acumulación de adenosina a lo largo del día crea somnolencia, y se necesitan niveles suficientes de adenosina para dormir bien.

La cafeína provoca la vigilia y previene el sueño al bloquear los receptores de adenosina .

Cómo la adenosina nos da sueño

La liberación de ATP de los astrocitos contribuye a los niveles de adenosina entre las células del cerebro. La adenosina reduce la transmisión sináptica (comunicación entre neuronas), por lo que reduce la función cerebral .

Los ratones mutantes que no pueden mover la adenosina al espacio entre las células cerebrales mostraron una reducción del sueño de ondas lentas y una disminución en la recuperación del sueño después de la privación del sueño .

Hay 4 receptores de adenosina conocidos (A 1R, A 2aR, A 2bR y A 3R), de los cuales A 1R y A 2aR juegan un papel importante en la homeostasis del sueño (ya que ambos se expresan en niveles altos en todo el cerebro) .

A 2a R se ha asociado con enfermedades inflamatorias y trastornos neurodegenerativos .

Los receptores A 2A R promueven el sueño al:

  • inhibición de las neuronas liberadoras de histamina
  • activar las neuronas activas del sueño en la parte VLPO del hipotálamo
  • aumento de la liberación de acetilcolina en la formación reticular pontina, lo que da como resultado un aumento del tiempo en el sueño SWS y REM .

La activación del receptor de adenosina disminuye la vigilia y aumenta el sueño. Además, las moléculas que activan los receptores de adenosina tienden a aumentar las etapas más profundas de SWS .

Evidencia adicional del papel de la adenosina en la promoción del sueño:

  • Un activador específico del receptor de adenosina A 1 (N6-l-metilciclopentil-adenosina) tiene un efecto promotor del sueño .
  • La desoxicoformicina aumenta los niveles de adenosina al inhibir la adenosina desaminasa .
  • La administración de adenosina (190 nmol) en el cerebro pone a los perros a dormir .

3) uridina

La uridina induce el sueño a través de los receptores de uridina en el sistema nervioso central. Se une a los receptores P2Y en áreas del cerebro que regulan el sueño natural .

La uridina, cuando se administra a través de una ruta sistemática (como en el estómago), puede atravesar la barrera hematoencefálica para equilibrar el sueño .

Mejora tanto REM como NREM en ratones a una dosis de 1 pmol .

P2Y2 (P2Y2R) se activa con igual potencia por ATP y trifosfato de uridina (UTP) . El SNP rs1791933 (alelo T) en el gen P2Y2 está relacionado con la alteración del sueño relacionada con la cafeína .

4) glutatión oxidado

El glutatión es un importante antioxidante celular en su forma reducida (GSH). La forma oxidada de glutatión (GSSG) es un inductor del sueño. En el cerebro de los mamíferos, el glutatión existe principalmente en forma de GSH, que se convierte fácilmente en GSSG mediante una enzima peroxidasa .

GSSG mejora significativamente el sueño REM a una dosis de 25 nmol y el sueño no REM a una dosis de 20 a 50 nmol .

En ratas, infundir en el cerebro una sustancia que induce el estrés oxidativo (como el hidroperóxido de t-butilo) en una dosis baja puede desencadenar el sueño en ratas .

Estos datos sugieren que los bajos niveles de oxidación en el cerebro bajo el control de un sistema antioxidante pueden desencadenar el sueño a través del aumento de GSSG y otras sustancias en el POAH .

5) Citocinas inflamatorias (IL-1beta, TNF-alfa)

La administración de IL-1beta exógena o TNF-alfa aumentó el sueño sin movimientos oculares rápidos (NREMS). La inhibición de IL-1 o TNF-alfa dificulta conciliar el sueño .

IL-1beta

IL-1beta es una proteína de citocina que, en humanos, se elabora a partir del gen IL1B. Es uno de los 11 miembros de la familia con sus respectivos receptores denominados familia de la interleucina-1 (IL1F) .

Los miembros proinflamatorios de IL1F, IL-1beta, IL-1 alfa e IL-18 promueven el sueño NREM, mientras que el antagonista/bloqueador del receptor de IL-1 (IL-1RA) reduce el sueño NREM .

El efecto promotor del sueño de IL-1beta se demostró por primera vez en conejos, la administración de IL-1beta mejoró el sueño NREM, mientras que una inyección de un inhibidor de IL-1beta redujo el sueño .

La inyección de IL1-beta aumenta los NREMS en gatos, monos y humanos .

En los seres humanos, la IL1-beta plasmática alcanza su punto máximo al inicio del sueño de ondas lentas, aumenta la tasa de activación de las neuronas hipotalámicas activas durante el sueño e inhibe las neuronas activas para la vigilia .

TNF-alfa

El TNF-alfa es una citocina implicada en la inflamación sistémica. Los efectos inductores del sueño del TNF-alfa también se describieron por primera vez en conejos. La inyección de TNF-alfa en la sangre o en el cerebro aumenta la duración y la intensidad de NREMS y disminuye REMS .

Los niveles circulantes de TNF? aumentan con la propensión a dormir. En los seres humanos, los niveles de TNF? aumentan en ciertas condiciones médicas asociadas con la alteración del sueño, como la apnea del sueño y el insomnio .

Cómo funciona

Las sustancias reguladoras del sueño activan una serie de vías inflamatorias, que incluyen NF-kB, NO (óxido nítrico) y COX (ciclooxigenasa). Estas vías inflamatorias inducen el sueño .

NF-kB exhibe un ritmo diurno en la corteza (región del cerebro). La privación del sueño activa NF-kB en la parte de la corteza del cerebro. Además, la inhibición de NF-kB reduce el sueño NREM espontáneo. Tanto IL-1beta como TNF-alfa promueven el sueño al activar el factor nuclear kappa-B (NF-kB) .

Brain iNOS (óxido nítrico sintasa inducible) tiene una variación circadiana y aumenta con la propensión al sueño. En ratas, la iNOS aumenta durante la privación del sueño. El sueño NREM y REM mejoró después de la administración de precursores de NO, como la L-arginina. TNF-alfa media muchas de sus acciones a través de iNOS .

De las dos COX separadas (ciclooxigenasas 1 y 2), la COX-2 modula la inflamación y el sueño. Alternativamente, IL-1beta y TNF-alfa inducen la producción de COX-2 .

La inhibición de la producción de COX-2 reduce el NREM espontáneo y el sueño inducido por TNF-alfa .

La siguiente figura muestra las diversas citocinas y sus mecanismos como parte de una red reguladora bioquímica del sueño.

Fuente: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2692603/

6) BDNF

El BDNF (factor neurotrófico derivado del cerebro) es importante para el crecimiento de las células nerviosas. Además, las personas deprimidas tienen niveles bajos de BDNF y los trastornos del sueño son muy comunes entre estas personas .

El BDNF parece tener un ritmo circadiano, siendo alto durante el día y más bajo durante la noche .

La producción de BDNF durante el día se correlaciona con la cantidad de sueño de onda lenta (profundo) durante la noche siguiente, lo que sugiere que BDNF es una medida de la presión del sueño (el deseo del cuerpo de dormir) .

El alelo T del SNP de BDNF llamado rs6265 se correlaciona con niveles más bajos de BDNF y, por lo tanto, puede afectar la calidad del sueño. Además, este alelo puede estar asociado con el deterioro cognitivo .

En ratas, la privación crónica del sueño condujo a un aumento de IL-1b y TNF y a una reducción de BDNF .

Por lo tanto, los niveles de BDNF pueden afectar la calidad del sueño.

¿Qué neurotransmisor afecta el sueño?

La parte del cerebro más importante en la regulación de la duración del sueño es el hipotálamo. Ciertos grupos de neuronas hipotalámicas y grupos adyacentes de neuronas del prosencéfalo basal producen el neurotransmisor ácido gamma-aminobutírico (GABA). Las proyecciones de estas neuronas GABA inhiben la activación de las células involucradas en la vigilia.

¿Es la serotonina un neurotransmisor del sueño?

Si bien la serotonina parece inducir el sueño y mantenerlo despierto, es un precursor químico de la melatonina, la principal hormona involucrada en el sueño. Su cuerpo necesita serotonina de su glándula pineal para producir melatonina. Tanto la dopamina como la serotonina están involucradas en su ciclo de sueño y vigilia.

¿Cuáles son los dos neurotransmisores involucrados en la regulación del estado de ánimo y el sueño?

¿Cuáles son los dos neurotransmisores involucrados en la regulación del estado de ánimo y el sueño? La dopamina y la serotonina están involucradas en la regulación del estado de ánimo y el sueño.

Video: sleep neurotransmitter