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Publicado originalmente el 10 de febrero de 2022 https://doi.org/10.1161/STR.0000000000000396 Accidente cerebrovascular. 2022;53:e176–e187

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      • 10 de febrero de 2022: antes de la impresión

Resumen

La marihuana se percibe como una droga inofensiva y su uso recreativo ha ganado popularidad entre los jóvenes. La concentración de ingredientes activos en las formulaciones recreativas ha aumentado gradualmente con el tiempo y los cannabinomiméticos ilícitos de alta potencia están disponibles. Así, el consumo de cannabis en la población general va en aumento. Los datos de modelos preclínicos demuestran que los receptores de cannabinoides se expresan en alta densidad en áreas involucradas en la cognición y el comportamiento, particularmente durante los períodos de maduración y neurodesarrollo activo. Además, la creciente evidencia destaca el papel de las vías cannabinoides endógenas en la regulación de la liberación de neurotransmisores, la plasticidad sináptica y el neurodesarrollo. En modelos animales, los cannabinoides exógenos interrumpen estos procesos importantes y provocan anomalías cognitivas y conductuales. Estos datos se correlacionan con el mayor riesgo de deterioro cognitivo informado en algunos estudios observacionales realizados en humanos. No está claro si el efecto del cannabis sobre la cognición se revierte después de la abstinencia. Sin embargo, esta evidencia, junto con el aumento del riesgo de accidente cerebrovascular informado en los usuarios de marihuana, plantea preocupaciones sobre sus posibles efectos a largo plazo sobre la función cognitiva. Esta declaración científica revisa la seguridad del consumo de cannabis desde la perspectiva de la salud del cerebro, describe mecánicamente cómo el cannabis puede causar disfunción cognitiva y aboga por un trabajador de la salud y un consumidor más informados sobre el potencial del cannabis para afectar negativamente al cerebro.

La marihuana, o cannabis, fue considerada una droga ilícita durante décadas. Sin embargo, en muchas partes del mundo, el cannabis ha sido legalizado para uso médico o despenalizado para aplicaciones recreativas o medicinales. Este cambio de actitud ha resultado en un rápido aumento de su uso. Se ha estimado que ?183 millones de personas en el mundo consumieron marihuana en 2014 1 y que 22 millones cumplían criterios para el trastorno por consumo de cannabis en 2016. 2 Además, según la Encuesta Nacional sobre Consumo de Drogas y Salud de 2002 a 2019, la proporción de la población de EE. UU. 12 años que consumió marihuana en el último año aumentó gradualmente del 11 % en 2002 al 18 % en 2019.3 El uso de marihuana ha ganado popularidad, particularmente entre adolescentes y adultos jóvenes, con ?36 % de Los estudiantes de 12.° grado y el 43 % de los estudiantes universitarios informaron haberlo usado en el último año. 4 Paralelamente, la evidencia sugiere que la potencia de los productos de cannabis en los Estados Unidos, medida por la concentración del constituyente psicoactivo principal de la marihuana, ? 9 -tetrahidrocannabinol (THC), ha aumentado gradualmente de ?4% en 1995 a 15% en 2018. 5

Los receptores de cannabinoides se expresan en alta densidad en áreas del cerebro involucradas en la función ejecutiva y la memoria, como el hipocampo, la amígdala y la corteza prefrontal (PFC), particularmente durante los períodos de desarrollo cerebral activo. 6 La intoxicación aguda con cannabinoides puede afectar la memoria y la inhibición del comportamiento. 7 Los cannabinoides también regulan la ansiedad y pueden producir efectos similares a la psicosis. 6 La evidencia muestra que la edad de exposición puede influir en el efecto de los cannabinoides en la función cognitiva. Por ejemplo, los períodos prenatal, perinatal y adolescente pueden ser particularmente sensibles a estos compuestos. 8 Los datos obtenidos en modelos preclínicos han demostrado que el cannabis y sus vías de señalización asociadas regulan la neurotransmisión y desempeñan un papel activo en procesos cerebrales clave, como la neuroinflamación, la neurogénesis, la migración neural, la poda sináptica y el desarrollo de la materia blanca. 6, 9 Además, los datos experimentales muestran que los cannabinoides pueden regular el funcionamiento de diferentes isoformas de citocromo-P450 y uridina 5′-difosfo-glucuronosiltransferasas. Por lo tanto, existe un riesgo potencial de interacciones de fármaco a fármaco con medicamentos comúnmente utilizados por los ancianos, como la warfarina, los agentes antiarrítmicos, los sedantes y los anticonvulsivos. 10

Estos factores han generado preocupación sobre el efecto potencial del cannabis en la vitalidad cognitiva. El objetivo de esta declaración científica es evaluar críticamente la seguridad del consumo de cannabis desde la perspectiva de la salud del cerebro.

Cannabis y endocannabinoides

La anandamida y el 2-araquidonoil-glicerol son lípidos bioactivos endógenos que activan 2 receptores acoplados a proteína G designados como receptor cannabinoide tipo 1 (CB1) y 2 (CB2). Estos lípidos, llamados endocannabinoides, no se almacenan en vesículas sino que se sintetizan a pedido. El sistema formado por los receptores cannabinoides CB1 y CB2, los ligandos endógenos y las enzimas implicadas en su producción y degradación se conoce como sistema endocannabinoide (ECS). Una descripción detallada de la composición y regulación del ECS está más allá del alcance de esta publicación; este tema ha sido revisado extensamente en otro lugar. 9, 11, 12

Los fitocannabinoides son cannabinoides exógenos extraídos de plantas con flores del género cannabis, incluidas Cannabis sativa, Cannabis indica y Cannabis ruderalis. Si se trata de especies o subespecies es un tema de debate. De estas plantas se han extraído más de 100 fitocannabinoides, siendo el THC y el cannabidiol (CBD) los más abundantes. La concentración relativa de THC y CBD en estas cepas es variable. En general, los cultivares de cannabis se pueden clasificar según el cannabinoide producido como quimiotipo I (rico en THC), II (THC/CBD equilibrado), III (rico en CBD), IV (rico en cannabigerol) o V (libre de cannabinoides). 13

El THC es un alcaloide psicoactivo que emite señales a través de los receptores CB1 y CB2. El receptor cannabinoide tipo 1 se expresa abundantemente en las células neurales periféricas y centrales. En la periferia, CB1 se localiza en las terminales nerviosas simpáticas y las neuronas sensoriales. En el sistema nervioso central, se expresa principalmente en las membranas presinápticas de las neuronas excitadoras e inhibidoras, donde regula la liberación vesicular de dopamina, GABA y glutamato. En comparación, CB2 se expresa principalmente en células inmunitarias, incluida la microglía. 9

El CBD es un cannabinoide no psicoactivo que tiene propiedades antioxidantes y antiinflamatorias. Se cree que el CBD ejerce algunos de los efectos beneficiosos que tienen los fitocannabinoides en el síndrome de Dravet y el síndrome de Lennox-Gastaut. Además, los estudios realizados en modelos preclínicos sugieren que el CBD es beneficioso en la enfermedad de Alzheimer, la isquemia cerebral, la esclerosis múltiple y otros trastornos neurológicos. 9, 14 El potencial terapéutico del CBD está siendo investigado en diferentes ensayos clínicos. En comparación con el THC, el CBD envía señales a través de diferentes vías, pero no activa CB1 y CB2. A baja concentración, el CBD bloquea el receptor 55 acoplado a proteína G huérfano, el transportador de nucleósidos equilibrante 1 y el potencial receptor transitorio del canal de melastatina tipo 8. También activa el receptor de serotonina (5-hidroxitriptamina) 1A, el potencial receptor transitorio del canal de anquirina tipo 1 y los receptores de glicina ?3 y ?1. A altas concentraciones, el CBD activa el receptor ? activado por el proliferador de peroxisomas nucleares y el potencial receptor transitorio de los tipos 1 y 2 de vanilloide. 12, 14

Varios cannabinoides han recibido aprobación en diferentes países para el tratamiento de condiciones médicas específicas. Además, los cannabimiméticos sintéticos de alta potencia como Spice están disponibles en el mercado ilegal (Tabla 1). 15–17

Tabla 1. Cannabinoides sintéticos y semisintéticos

tipo de cannabinoide Ingrediente activo Indicación
Médico 15, 16
Cesamet Nabilona (análogo sintético de THC) Tratamiento de náuseas y vómitos asociados con la quimioterapia contra el cáncer refractario * †
Marinol (pastilla) Dronabinol (THC sintético) Anorexia con pérdida de peso en pacientes con SIDA o cáncer * †
Syndros (solución) Dronabinol (THC sintético) Tratamiento de náuseas y vómitos asociados con la quimioterapia contra el cáncer refractario * †
Epidiolex CBD purificado Convulsiones asociadas con el síndrome de Lennox-Gastaut y el síndrome de Dravet en pacientes 1 año de edad * Convulsiones asociadas con el complejo de esclerosis tuberosa en pacientes 1 año de edad *
Sativex Nabiximols (extracto de THC, CBD y otros cannabinoides, terpenoides y flavonoides menores) Terapia adyuvante para el tratamiento sintomático de la espasticidad refractaria en pacientes adultos con indicación de esclerosis múltiple † Tratamiento adyuvante para la neuropatía sintomática en pacientes adultos con indicación de esclerosis múltiple † Tratamiento adyuvante para pacientes con cáncer avanzado con indicación de dolor severo refractario †
ilegal 17
K2, especias, Kronic, Kaos Originalmente sintetizado para estudiar el sistema endocannabinoide
Se une a los receptores de cannabinoides con alta afinidad y puede causar alucinaciones, agitación, psicosis, pérdida de memoria a corto plazo, convulsiones, coagulopatía e infarto de miocardio.

CBD indica cannabidiol; y THC, ?9-tetrahidrocannabinol.

* Aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos.

† Aprobado por Health Products and Food Branch of Health Canada.

Acciones neurobiológicas del cannabis en modelos animales

Los mecanismos moleculares y celulares que subyacen a los efectos del cannabis en el cerebro en desarrollo se deducen principalmente de estudios preclínicos que permiten controlar los factores sociales y ambientales que podrían influir en los resultados de interés. Además, los modelos animales permiten la investigación de una variedad de factores conductuales humanos relacionados con la edad (p. ej., búsqueda de novedades y sensaciones, impulsividad, comportamientos arriesgados) y etapas clave del neurodesarrollo que se conservan en muchas especies de mamíferos. Sin embargo, muchas variables individuales (p. ej., especie, cepa, edad) y experimentales (p. ej., diseño, fármaco, dosis, administración, régimen), junto con puntos finales objetivos (p. ej., paradigma conductual, técnica experimental), han contribuido a resultados equívocos. a través de los estudios. No obstante, los modelos animales experimentales de exposición prenatal y adolescente al cannabis han demostrado ser fundamentales para revelar los mecanismos neurobiológicos subyacentes que podrían explicar varios resultados neuropsiquiátricos clínicos descritos aquí.

Se han utilizado modelos animales para examinar el papel del ECS en la modulación de la plasticidad sináptica, un proceso que permite que el cerebro cambie y se adapte a la nueva información. 18 El ECS modula la plasticidad sináptica al afectar la fuerza de las conexiones interneuronales y, en última instancia, el funcionamiento de las redes neuronales. Desde el punto de vista mecánico, el THC activa los receptores de cannabinoides en el cerebro, lo que interfiere con las acciones fisiológicas de los endocannabinoides. La resolución espacial y temporal de la producción de endocannabinoides es fundamental para el procesamiento correcto de diferentes funciones cerebrales, como la cognición de orden superior, la memoria, la recompensa, el estado de ánimo y la sensibilidad al estrés. 8, 19, 20 En consecuencia, el THC, al activar receptores CB1 inespecíficos en el cerebro, interrumpe el ajuste fino de la actividad sináptica ejercida por los endocannabinoides, lo que finalmente afecta la conectividad de las redes neuronales y la funcionalidad cerebral.

Aunque no se comprende por completo, la forma en que el THC interrumpe la memoria y el aprendizaje puede ser a través de su efecto diferencial en la liberación de neurotransmisores y la unión a los receptores CB1. 19 Por ejemplo, el THC activa los receptores CB1 ubicados en las interneuronas GABAérgicas, que representan casi las tres cuartas partes de los receptores CB1 del cerebro y los astrocitos, lo que resulta en la liberación de glutamato del hipocampo. Al mismo tiempo, el THC afecta la transmisión de otros neurotransmisores implicados en la modulación de la memoria, como la acetilcolina, la adenosina y la serotonina. 19, 20 Además, la activación del THC de los receptores CB1 presentes en las mitocondrias conduce a una disminución de la respiración celular y del suministro de ATP. 19 El ATP es fundamental para mantener y regular la neurotransmisión, y su reducción podría contribuir a los déficits cognitivos inducidos por el THC.

La exposición repetida al cannabis, especialmente durante el período de desarrollo de la adolescencia, puede ser especialmente dañina para la salud del cerebro y causar alteraciones estructurales, moleculares y funcionales de los circuitos cerebrales, particularmente en el PFC y el hipocampo. 8, 21, 22 La exposición a largo plazo al THC induce una regulación a la baja y una desensibilización del receptor CB1 que parecen más intensas y generalizadas después de la exposición en la adolescencia en comparación con la exposición en la edad adulta. 22 Los datos obtenidos en modelos experimentales mostraron que estos efectos podrían tener implicaciones para los procesos de neurodesarrollo en los que el ECS juega un papel. En consecuencia, la exposición a largo plazo al THC durante la adolescencia puede interrumpir los cambios dinámicos que ocurren en los sistemas glutamatérgicos y GABAérgicos, lo que lleva a una poda sináptica excesiva (es decir, pérdida de contactos sinápticos), disfunción a largo plazo en el equilibrio excitador/inhibidor prefrontal y desincronización de las neuronas PFC. redes, que también desregulan la vía dopaminérgica mesolímbica (Figura). 23 Estos cambios pueden representar los fundamentos moleculares de los déficits cognitivos y la reactividad emocional alterada y el comportamiento social observados mucho después de la exposición a THC a largo plazo en la adolescencia. 22 Los cambios a largo plazo en la funcionalidad cerebral inducidos por la exposición al THC durante la adolescencia también podrían deberse a modificaciones epigenéticas con una marcada reprogramación del transcriptoma, afectando principalmente a los genes relacionados con los procesos de plasticidad sináptica. 8, 19 Estos efectos no se han informado después de la exposición al THC en adultos. 19

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Figura. Efecto del ? 9 -tetrahidrocannabinol (THC) en diferentes procesos neurobiológicos. El efecto del THC en el cerebro constituye un continuo a lo largo de la vida de un individuo. Sin embargo, se han identificado 2 ventanas de vulnerabilidad cerebral en modelos preclínicos. Los cuadros de colores representan los diferentes procesos que se ha demostrado que se ven afectados por la exposición al THC durante estos períodos sensibles de desarrollo. PFC indica corteza prefrontal.

Además de los efectos sobre los componentes celulares y subcelulares de las neuronas, la evidencia reciente sugiere que las alteraciones en las células gliales tienen un papel clave en las acciones del THC. 24 La exposición prolongada al THC activa la microglía y los astrocitos para producir citoquinas inflamatorias. Por ejemplo, la administración a largo plazo de THC durante la adolescencia aumentó la expresión microglial de los mediadores proinflamatorios factor de necrosis tumoral-?, óxido nítrico sintasa inducible y ciclooxigenasa-2 en un 60 %, 130 % y 80 %, respectivamente, y redujo la expresión de la citocina antiinflamatoria interleucina-10 en un 30% en el PFC. La respuesta neuroinflamatoria resultante se asoció con deterioro de la memoria durante la edad adulta. 25

La dosis constituye una variable adicional importante a considerar. La mayoría de los estudios describen los efectos perjudiciales del THC en modelos de consumo intenso de cannabis en la adolescencia media. Sin embargo, incluso dosis más bajas pueden producir estos mismos efectos cuando se administran más temprano en la adolescencia. 22

Efecto de la exposición prenatal a los agonistas cannabinoides

Un estudio reciente examinó las asociaciones entre la exposición prenatal al cannabis (PCE) y varios indicadores de salud mental y neurocognitiva en una muestra de 11 489 jóvenes. 26 El autoinforme sobre el uso materno de cannabis durante el embarazo se asoció con varios resultados adversos entre los jóvenes de 9 a 10 años de edad, incluido un rendimiento más bajo en las pruebas de funcionamiento neurocognitivo y volúmenes intracraneales totales, incluso después de controlar los posibles factores de confusión. Varias revisiones describen secuelas de PCE en modelos preclínicos. 8, 24, 27–30 Aquí, nos enfocamos en conocimientos mecanísticos inferidos de estudios en animales que recapitulan las características neuropsiquiátricas de los resultados clínicos. 31 El efecto perjudicial de PCE sobre el procesamiento cognitivo y la regulación emocional de la progenie se ha atribuido a cambios en las propiedades intrínsecas y sinápticas y la plasticidad de la corteza (p. ej., PFC), límbica (p. ej., amígdala, hipocampo) y mesencéfalo (p. ej., cerebro ventral). tegmentum) regiones. En estas áreas neuroanatómicas se han observado cambios en el equilibrio de la fuerza de entrada excitatoria e inhibitoria, junto con alteraciones en la forma en que las neuronas principales y las interneuronas reciben, integran y transmiten información (Figura). 8, 24, 27–30 La función glutamatérgica aberrante es un sello común, según lo indican los cambios en la expresión y función de los receptores ionotrópicos y metabotrópicos y en la regulación dinámica de los niveles de glutamato por parte de los transportadores de glutamato tanto en la hendidura sináptica como en los espacios extrasinápticos. Estos cambios dependen en gran medida de las alteraciones de las vías de señalización de los endocannabinoides causadas por los cannabinoides exógenos durante el desarrollo y la ontogénesis (p. ej., proliferación neural, supervivencia, crecimiento axonal direccional). 8, 24, 27–30 Los defectos en la función del ECS también pueden explicar la interneuronopatía observada en muchas regiones del cerebro de la descendencia PCE, un fenómeno que a menudo es más prominente en las hembras que en los machos. 8, 27–29 En la PFC, este déficit persistente del circuito inhibitorio también se asocia con un cambio retardado de GABA desde su función excitadora al principio del desarrollo a una función inhibitoria clásica ejercida en todo el sistema nervioso central más tarde en la vida. 8, 29 Esto es particularmente relevante porque el cambio de GABA representa un hito crítico durante el neurodesarrollo. Cualquier alteración en la secuencia temporal normal y predecible de estos períodos, como retrasos, estancamientos o aceleraciones impuestas por PCE, puede provocar perturbaciones en el procesamiento cognitivo y el comportamiento emocional de la descendencia. 8, 29

Se observó que el consumo de marihuana conduce a la desregulación de las vías monoaminérgicas y los sistemas de respuesta al estrés. 8, 27–29 La PCE dificulta la maduración de las monoaminas, que también ejercen acciones tróficas sobre las neuronas diana y las terminales aferentes. Este fenómeno puede depender de modificaciones epigenéticas y puede estar implicado en la señalización de recompensa aberrante. Además, PCE se asocia con un endofenotipo en la descendencia, que muestra una desregulación prolongada de la respuesta al estrés que no se explica por los niveles de glucocorticoides. La susceptibilidad al estrés agudo y crónico está ligada a muchos trastornos psiquiátricos, que van desde el estado de ánimo deprimido y la psicosis hasta los trastornos por uso de sustancias y la ansiedad. Una comprensión más profunda de cómo la PCE interfiere con la señalización endocannabinoide durante el neurodesarrollo nos permitiría explorar posibles intervenciones destinadas a restaurar o reprogramar la progresión jerárquica de los hitos del desarrollo.

Efectos del consumo de marihuana en la cognición humana

La intoxicación aguda por marihuana se asocia con el deterioro de la memoria episódica y de trabajo, la desinhibición del comportamiento y la impulsividad, que pueden afectar el rendimiento en las actividades del mundo real. 6 Por ejemplo, un metanálisis de 2016 mostró que las probabilidades de estar involucrado en un accidente automovilístico aumentaron un 36 % en los consumidores de cannabis en relación con los no consumidores. 32 Además, un ensayo clínico cruzado publicado en 2020 investigó el efecto de diferentes productos de cannabis en relación con las pruebas de conducción en carretera. La SD de la posición lateral, una medida de cambio de carril, desvío y sobrecorrección, fue de 20,29 cm entre 40 y 100 minutos después de la inhalación de cannabis con THC dominante y de 21,09 cm después de la inhalación de una mezcla de THC y CBD. Es interesante señalar que la SD de la posición lateral después de la inhalación de cannabis con CBD dominante fue similar a la del grupo placebo (18,21 cm frente a 18,26 cm). 33 Estas observaciones ilustran el efecto diferencial a corto plazo del THC y el CBD sobre la cognición. La evidencia también sugiere que los efectos a corto plazo de los cannabinoides son transitorios y pueden verse influenciados por el desarrollo de tolerancia y el uso de otras drogas.

Sin embargo, el efecto a largo plazo del cannabis sobre la cognición no está tan bien establecido. Metanálisis recientes informan efectos residuales del consumo de cannabis en la neurocognición, en consonancia con investigaciones anteriores. 34 Un metanálisis realizado por Lovell et al 35 en 2020 se centró en el consumo de cannabis casi diario en adultos durante 2 años y encontró que la neurocognición global entre los usuarios (n=849) era aproximadamente una cuarta parte de una SD peor que la de los no usuarios ( n=764). Cuatro de los 7 dominios investigados (toma de decisiones, aprendizaje verbal, retención, función ejecutiva) mostraron tamaños de efecto significativos que van desde Hedges g=?0,52 a ?0,18. Un metanálisis de consumidores de cannabis <26 años de edad (n=2152) y no consumidores (n=6575) también mostró una diferencia de un cuarto de DE en el rendimiento neurocognitivo global, pero con dominios más específicos afectados, 36 aunque con un efecto menor. tamaño comparado con el encontrado por Lovell et al. 35 Ambos carecían de apoyo para una peor neurocognición en la adolescencia temprana en el sentido de que ninguno encontró que la edad de inicio en el consumo de cannabis influyera en la asociación entre la exposición y el rendimiento cognitivo.

A diferencia de estos metanálisis, los grandes estudios longitudinales proporcionan inferencias causales más sólidas al examinar el cambio a lo largo del tiempo. En el estudio CARDIA (Coronary Artery Risk Development in Young Adults), 3385 participantes de 18 a 30 años de edad fueron seguidos longitudinalmente. El uso de marihuana se evaluó periódicamente en el seguimiento de 25 años. Además, la evaluación cognitiva se completó 25 años después del inicio. En este estudio, los años acumulados de exposición a la marihuana se asociaron con una peor memoria verbal (0,13 SD más bajo en la prueba de memoria verbal por cada 5 años adicionales de exposición a la marihuana). 37 Los estudios longitudinales de co-gemelos utilizan un diseño de investigación que además controla la varianza compartida de factores genéticos y ambientales. Dos grandes estudios longitudinales de gemelos (n=3066) con medidas neurocognitivas recopiladas antes (entre los 9 y los 12 años) y después (entre los 17 y los 20 años) de la exposición al cannabis informaron que las disminuciones en el vocabulario y el conocimiento general se asociaron con ser un consumidor de cannabis. usuario pero no con la cantidad de cannabis consumido. 38 Los gemelos discordantes para el consumo de cannabis no mostraron diferencias en la disminución del coeficiente intelectual. Por lo tanto, las diferencias probablemente fueron causadas por factores de riesgo compartidos. Usando un diseño similar, Meier et al 39 informaron que un coeficiente intelectual más bajo era anterior al consumo de cannabis sin evidencia de una disminución real del coeficiente intelectual entre los gemelos de 1989 evaluados a los 5, 12 y 18 años de edad. Ross et al 40 evaluaron otros aspectos de la neurocognición entre 856 gemelos individuales e informaron solo 1 efecto dentro de la familia de 70 evaluados. Específicamente, la frecuencia del consumo de cannabis a los 17 años se asoció con un funcionamiento ejecutivo más deficiente a los 23 años, pero no se pudieron descartar los problemas del funcionamiento ejecutivo anteriores al consumo de cannabis.

Las técnicas de imágenes por resonancia magnética (IRM) demuestran asociaciones diferenciales del consumo de cannabis con la estructura y función del cerebro. En cuanto a la estructura cerebral, las alteraciones relacionadas con el consumo de cannabis han sido mixtas. En un estudio longitudinal que incluyó 1598 resonancias magnéticas realizadas en adolescentes al inicio del estudio ya los 5 años de seguimiento, se observó una asociación dependiente de la dosis entre el consumo de cannabis y el adelgazamiento de la PFC. 41 Por otro lado, aunque un metanálisis encontró que el consumo regular de cannabis se asoció con un hipocampo más pequeño (diferencia de medias estandarizada, 0,14 ), corteza orbitofrontal medial (diferencia de medias estandarizada, 0,30 ) y los volúmenes de la corteza orbitofrontal lateral (diferencia de medias estandarizada, 0,19 ) en relación con la falta de uso, los volúmenes cerebrales no se asociaron con la duración y la dosis del consumo de cannabis. 42 Otros estudios grandes han informado efectos nulos. En 2 grandes muestras de gemelos de los Estados Unidos (n=474) y Australia (n=622), el consumo de cannabis no estuvo relacionado con los volúmenes del tálamo, el núcleo caudado, el putamen, el pallidum, el hipocampo, la amígdala y el núcleo accumbens. 43 Un estudio multicéntrico de medidas de superficie cortical (n=262) no informó diferencias en el grosor cortical, el área de superficie y el índice de girificación en consumidores de cannabis frente a no usuarios, en dependencia de cannabis frente a no dependencia frente a no usuarios, y en el inicio de cannabis en la adolescencia temprana frente a la adolescencia tardía. uso versus no uso. 44 Por lo tanto, las anomalías estructurales del cerebro relacionadas con el consumo de cannabis son inconsistentes.

Los estudios de resonancia magnética funcional informan efectos más sólidos, particularmente después del consumo prolongado de cannabis. Un metanálisis de estudios de resonancia magnética funcional basados ??en tareas en usuarios adultos y adolescentes actuales encontró anormalidades en la activación en ambos grupos de edad. En relación con los sujetos de control que no consumían, los consumidores adultos de cannabis tenían una mayor activación cerebral en la parte superior (mapeo d basado en semillas , 1,561; P <0,002) y posterior (SDM-Z, 1,479; P <0,003) transversal temporal y transversal. circunvoluciones frontales inferiores (SDM-Z, 1.568; P <0.002) y menos activación en el cuerpo estriado (SDM-Z, ?1.843; P <0.001), ínsula (SDM-Z, ?1.637; P <0.001) y frontal medio giro a través de diferentes tareas. Los consumidores adolescentes de cannabis también tuvieron una mayor activación en la circunvolución parietal inferior (SDM-Z, 1,06; P <0,001) y putamen (SDM-Z, 1,008; P <0,001) en comparación con los no consumidores en varias tareas, lo que sugiere mecanismos neuroadaptativos compensatorios. 45 Estas anomalías funcionales persisten a pesar del cese del consumo de cannabis y más allá del período en que los metabolitos de THC son detectables. Un metanálisis de los mismos estudios de adolescentes encontró que los consumidores de cannabis adolescentes abstinentes durante más de 25 días exhibieron una mayor activación en la circunvolución frontal inferior derecha además de otras áreas relevantes para el funcionamiento ejecutivo y los mecanismos de autorregulación. 46

Varios estudios recientes examinaron los efectos del cannabis en poblaciones con factores de riesgo clínico premórbidos y aquellos que usan marihuana medicinal. Un metanálisis se centró solo en los consumidores de cannabis con psicosis <25 años de edad (n = 529) y los sujetos de control con psicosis que no consumían (n = 901). En este estudio, hubo diferencias significativas en 3 de 11 dominios evaluados (CI premórbido, Hedges g=0,40 ; CI actual, Hedges g=?0,17; memoria de trabajo, Hedges g=?0,76). 47 En una muestra de 215 pacientes adultos con dolor crónico a los que se les administró hierba de cannabis a diario con un 12,5 % de THC durante 1 año, no se encontraron diferencias neurocognitivas significativas en comparación con 216 sujetos de control. 48 Esto está en línea con un estudio de pacientes con esclerosis múltiple en respuesta al dronabinol oral que no encontró diferencias significativas en las medidas derivadas de la resonancia magnética, incluido el porcentaje anual de cambio de volumen cerebral y la aparición de nuevas lesiones, después de 12 meses de uso. 49 Estos ensayos clínicos no sugieren ningún efecto adverso significativo del THC sobre los síntomas neurocognitivos en poblaciones clínicas específicas.

Efectos del consumo de marihuana en

Riesgo y enfermedad cerebrovascular

Factores de riesgo cerebrovasculares

De manera similar a la literatura que relaciona el consumo de marihuana con los resultados cardiovasculares, 10 la evidencia de que el consumo de marihuana aumenta la prevalencia de factores de riesgo y enfermedades cerebrovasculares específicos está limitada por una preponderancia de estudios observacionales, estudios transversales, informes de casos y series de casos propensos a una posible publicación. y otros sesgos. Los efectos adversos postulados del consumo de marihuana pueden incluir activación del sistema nervioso simpático, cambios en la presión arterial, activación de plaquetas y efectos electrofisiológicos. 50–52 El tabaquismo concomitante y el uso y abuso de otras sustancias posiblemente contribuyan a estos efectos, que pueden ser a corto plazo y se han estudiado principalmente en poblaciones de bajo riesgo, como los adultos más jóvenes. Estos factores pueden explicar por qué muchos estudios longitudinales que vinculan el uso de marihuana y los factores de riesgo metabólicos o cardiovasculares han sido negativos después del ajuste multivariable para comportamientos no saludables como la dieta y el tabaquismo. 53–55

La hipertensión, en particular, es un factor de riesgo importante para el accidente cerebrovascular isquémico, el accidente cerebrovascular hemorrágico y la hemorragia subaracnoidea. Con el consumo de marihuana, la reacción aguda más común en los seres humanos es una disminución de la presión arterial como resultado de los efectos de los cannabinoides en la vasculatura y el sistema nervioso autónomo. 52 A pesar de esta reacción fisiológica, estudios limitados que utilizaron la Encuesta Nacional de Examen de Salud y Nutrición mostraron una asociación modesta del consumo reciente de cannabis con una presión arterial sistólica más alta y una mayor prevalencia de hipertensión entre los usuarios actuales de 30 a 59 años de edad. 56 Los grandes consumidores, definidos como el consumo de marihuana o hachís en 20 de los últimos 30 días, tenían mayores probabilidades de presión arterial anormal en comparación con los que nunca habían consumido. Aunque esta diferencia siguió siendo estadísticamente significativa después del ajuste por edad, sexo, raza, origen étnico, índice de masa corporal, educación y año de la encuesta, dejó de ser estadísticamente significativa después del ajuste adicional por consumo actual de tabaco y alcohol en exceso (odds ratio ajustado, 1,47 ). 57 La relación entre el consumo de marihuana y la presión arterial elevada, especialmente entre los grandes consumidores, puede generar asociaciones a más largo plazo con los resultados cerebrovasculares, aunque este mecanismo aún debe estudiarse.

La enfermedad cardiovascular previa, como el infarto de miocardio (IM) o la fibrilación auricular (FA), también es un factor de riesgo importante para el accidente cerebrovascular. 58 Los informes de casos de infarto de miocardio después del consumo de marihuana son principalmente entre adultos jóvenes que carecen de factores de riesgo vascular, con inicio de infarto de miocardio poco después del consumo. 59 El riesgo de infarto de miocardio se elevó 4,8 veces dentro de una hora después de fumar marihuana en comparación con los períodos sin uso. Esta asociación demuestra el papel potencial de la marihuana como desencadenante agudo de enfermedades cardiovasculares. 60 Durante 25 años de seguimiento, entre 5113 participantes adultos en el estudio Desarrollo del riesgo de la arteria coronaria en adultos jóvenes, el uso acumulativo o reciente de marihuana no se asoció con enfermedad coronaria, accidente cerebrovascular o mortalidad por enfermedad cardiovascular. 61 Este hallazgo contrasta con un estudio de base de datos multiinstitucional basado en la población que observó un mayor riesgo de incidencia acumulada de infarto de miocardio a los 3 años entre los consumidores de marihuana en comparación con los sujetos de control (1,37 % frente a 0,54 %; riesgo relativo, 2,54 , 2.45–2.61]). 62

De manera similar, el consumo de marihuana parece ser un desencadenante de la FA. Data from the Nationwide Inpatient Sample show that the percentage of individuals with cannabis use disorder discharged in the postlegalization period (2010–2014) with the diagnosis of arrhythmia increased 31%. 63 However, in a study of patients hospitalized for heart failure, marijuana users had a reduced odds of AF compared with nonusers (adjusted odds ratio, 0.87 ). 50 Simultaneous use of cocaine, stimulants, and other drugs may be responsible for observations of AF among marijuana users, although this remains to be fully studied outside of observational and cross-sectional reports.

Risk of Stroke and Transient Ischemic Attack

Several case reports and case series mostly in young individuals suggest a relationship between recent and heavy cannabis use and risk of stroke. 64–66 In contrast, and as reviewed below, findings among case-control studies, 67 population-based studies, 68 and studies conducted using outpatient 69, 70 or inpatient 71, 72 national databases or hospital electronic health records 73 have been equivocal, depending on the study design, covariates considered in the analysis, and source of the population being studied. Inconsistent associations also can be attributable to the presence of comparison groups and whether adjustment of other important risk factors was considered, along with attention to potential confounding by other risk factor and lifestyle features between cannabis users and nonusers.

In 1 case-control study using cannabis urine screens to identify cannabis users, the authors found an association between cannabis use and the risk of ischemic stroke and transient ischemic attack, but the association was not significant when tobacco use was included as a covariate (adjusted odds ratio, 1.59 ) among subjects 18 to 55 years of age with and without stroke. 67 Similarly, after adjustment for cigarette smoking and alcohol use, another study found no association between cannabis use in young adulthood and the occurrence of fatal and nonfatal stroke later in life among Swedish men in up to 38 years of follow-up. 68

Data from studies that have examined more specifically the dose or amount of cannabis consumed within a designated time frame suggest that regular cannabis use may increase the risk of stroke. Using data from population-based surveys, investigators have reported that when no cannabis use was compared with heavy cannabis use in the past year, cannabis use was associated with an increased risk for the occurrence of nonfatal stroke and transient ischemic attack. 70 Similarly, another study found that recent (within the past 30 days) and frequent (10 d/mo) cannabis use was associated with increased risk for the occurrence of stroke compared with nonuse, whereas less frequent cannabis use (?10 d/mo or less than weekly in the past year) was not associated with increased risk. 69, 70

Using several International Classification of Diseases, Ninth Revision, Clinical Modification codes for marijuana use, a Nationwide Inpatient Sample study found that cannabis use among men and women hospitalized between 2004 and 2011 was associated with a 17% increased relative risk for acute ischemic stroke in a multivariable-adjusted analysis. Concomitant use of tobacco with cannabis increased the risk to 31%. 71 Similarly, a separate study using the Nationwide Inpatient Sample but between 2009 and 2010 observed a higher odds of stroke among cannabis users (odds ratio, 1.24 ). 72 In contrast, investigators using electronic health record data from patients admitted to a single center between 2015 and 2017 found that testing positive for cannabis use was not associated with the risk of ischemic stroke compared with testing negative, even after adjustment for numerous confounders, including age, cigarette smoking, and comorbidities. 73

There may be certain populations or scenarios in which cannabis use can be meaningfully linked to stroke. A study of a large longitudinal cohort of Canadian pregnant women that included 1 million participants between 1989 and 2019 with follow-up at 30 years observed that cannabis use disorder was associated with a doubling of risk for hemorrhagic stroke (hazard ratio, 2.08 ) but no increased risk for ischemic or other cerebrovascular disease. 74 Because of the theoretical vasoactive effect of cannabis, its use has been implicated in some cases of reversible cerebral vasoconstriction syndrome, with 6 of 24 nonidiopathic reversible cerebral vasoconstriction syndrome cases at a Colorado stroke center attributed to marijuana use. 75 In addition, an elevated risk of stroke from intracranial arterial stenosis has been described among young cannabis users 18 to 45 years of age wherein vasospasm or reversible cerebral vasoconstriction syndrome may be a potential mechanism. 76 Studies done in experimental models have shown that cannabinoids exert complex effects on cardiac contractility, vascular tone, and atherogenesis. Both vasodilatation and vasoconstriction responses were observed, depending on the experimental model and cannabinoid used. CB1 activation promotes inflammation, upregulates the production of reactive oxygen species, and activates proapoptotic pathways in endothelial cells and cardiomyocytes. In addition, it induces endothelial dysfunction and vascular smooth muscle cell proliferation and migration. These processes have been linked to cardiac dysfunction and the development of atherosclerosis. 52 This is in contrast to the atheroprotective role associated with CB2.

Acute cardiovascular events and stroke also have been reported in patients using synthetic cannabinoids. 77 Spice is associated with idiopathic thrombocytopenic purpura, which increases the risk of major hemorrhage. 78 In addition, intracranial hemorrhage in Spice users has been linked to the presence of brodifacoum, an adulterant considered a superwarfarin. 79

Education and Future Directions

Our understanding of the ramifications of cannabis consumption on brain health is limited but rapidly evolving. Observational studies have produced conflicting results in relation to the effect of marijuana on different outcomes of interest, including hypertension, AF, MI, and cognition. Several methodological factors may explain these apparent contradictions. First, given its historical classification as an illicit drug, the use of marijuana has been underreported for generations. The inclusion of marijuana users in the control group of observational studies that rely on self-reported use could underestimate its effect on brain health. Second, several behaviors such as smoking and alcohol use are associated with marijuana consumption and can influence stroke risk and brain connectivity. 80, 81 The often missing information on frequency of exposure to these factors limits our ability to determine with accuracy the independent effect of marijuana. Third, the time of exposure, frequency of use, and bioavailability of marijuana, which is affected by the route of administration, diet, and concomitant use of medications that may affect its metabolism, are reported inconsistently. 10 Fourth, THC and CBD have different pharmacological effects. Although the use of THC has been associated with detrimental effects, CBD appears to have therapeutic potential in some neurologic disorders. 9 The absolute and relative concentrations of these compounds differ according to the strain of cannabis plant and the methodology used to extract the active ingredients. 82 Fifth, the gradual increase in the potency of marijuana used recreationally limits the relevance of older studies. 5 Sixth, different factors impede the development of long-term placebo-controlled studies, including ethical reasons and the psychotropic effect of THC, which cannot be blinded.

Social media may emphasize a beneficial role for marijuana, and the general population may perceive it as a harmless drug. However, the emerging evidence linking marijuana use to cardiovascular events and stroke, as well as the potential and demonstrated drug-to-drug interactions between marijuana and medications commonly used in the general population, calls for caution and highlights the potential importance of active surveillance programs. 10, 83 In addition, the high density of cannabinoid receptors in areas involved in executive function and memory, the dose-dependent detrimental effect of THC on working and episodic memory, and the role of cannabinoid-associated biochemical pathways on synaptic plasticity and neuronal development raise concern that long-term exposure to marijuana may affect brain health. There is lack of agreement on whether the effects of marijuana resolve completely after months of abstinence. However, the disruption of endocannabinoid signaling pathways during the prenatal and perinatal periods and in adolescence may be detrimental to neurodevelopment. 6, 8, 9 Key points discussed in this scientific statement are summarized in Table 2. It should be noted that the overarching goal of this scientific statement was to discuss mechanisms by which marijuana use could influence brain health. However, as the field is developing, several important aspects require additional research. As an example, there is limited information comparing the differential effect of recreational, illicit, and medicinal uses of marijuana, as well as the type of cannabis product consumed. Similarly, the modulatory effects of social determinants of health and race and ethnicity on the interaction of brain health and marijuana use are largely unexplored. The latter area of research may be particularly important because communities of color in the United States may be disproportionately affected by natural and synthetic cannabinoids in relation to use and exposure and the legal implications of criminalization of marijuana. 84

Table 2. Key Summary Points

Sección notas
Actions of Cannabis in Animal Models THC disrupts endocannabinoid signaling pathways and affects synaptic plasticity. In the short term, this affects the strength of interneuronal connections; in the long term, it leads to changes in the functioning of neuronal networks.
Exposure to THC during adolescence can lead to structural, molecular, and functional alterations of brain circuits, particularly in areas involved in cognition and behavior.
Effect of Prenatal Exposure to Cannabinoid Agonist In preclinical models, THC disrupts the normal signaling of the endocannabinoid system during development and throughout ontogenesis and results in abnormal neurotransmission.
Prenatal THC affects neuroanatomic areas associated with cognition and emotional regulation, including the PFC, limbic system, and ventral tegmentum of the midbrain.
Effects of Marijuana Use on Human Cognition Acute intoxication with marijuana affects memory, behavior, and impulsivity.
The long-term effect of cannabis on cognition may be domain specific.
Neuroimaging studies have shown structural changes in cannabis users; however, the results are inconsistent.
Functional changes may be observed in areas of the brain involved in cognition among cannabis users.
Early exposure to cannabis may have a negative effect on cognitive function.
Effects of Marijuana Use on Cerebrovascular Risk and Disea

Video: pot is good for the brain